曾幾何時，人們對iPSC領(lǐng)域充滿期待。

以至于，iPSC先驅(qū)公司Fate，產(chǎn)品仍處于早期臨床、成藥性未被驗證時，投資者就愿意重金押注。

巔峰時期，F(xiàn)ate市值曾一度超過百億美金。

(資料圖片僅供參考)

只是，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，未成熟的果實向來難以輕易采摘，iPSC領(lǐng)域也是如此。

Fate的輝煌，來得快去得也快。在產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)平平，合作伙伴退出賭局等多重因素影響之下，F(xiàn)ate市值如今只剩下5億美金，曾經(jīng)的百億美金市值近乎歸零。

Fate的隕落，并非個例。2023年以來，F(xiàn)ate之外還有兩位玩家，放棄或部分放棄iPSC衍生的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

這些玩家相同的命運背后，反映了同一問題，iPSC作為一個尚未成熟的技術(shù)，距離成功還有很長的路要走。

2023年，對于iPSC賽道來說，或許是圖窮匕見，刺破泡沫的一年。

01iPSC狂想曲

iPSC（誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞）令藥企著迷的點在于，其能夠?qū)?fù)雜的細(xì)胞療法簡化，從而產(chǎn)生更高的商業(yè)價值。

大家知道，大多數(shù)細(xì)胞療法面臨的痛點，是需要基于患者自體細(xì)胞進(jìn)行“按需定制”：

這導(dǎo)致，每個患者自己的細(xì)胞必須被提取出來，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，整個過程費時費財力，存在可及性、可負(fù)擔(dān)性等諸多問題。

iPSC恰恰可以解決這一痛點。iPSC可以分化成具有不同功能的細(xì)胞，例如，分化為人體衛(wèi)士T細(xì)胞，或NK細(xì)胞，甚至是更多品類細(xì)胞。

而且，由于iPSC具有無限復(fù)制能力，具備低成本、批量生產(chǎn)的可能，能夠源源不斷的為我們提供“武器”。

很顯然，iPSC衍生的細(xì)胞療法，具備兩大特點：

其一，有潛力成為低價的現(xiàn)貨型細(xì)胞療法，這是大部分細(xì)胞療法的痛點。

其二，能夠搭配各種基因和蛋白工程工具的排列組合，構(gòu)建豐富多樣的武器庫。

iPSC領(lǐng)域的先驅(qū)Fate公司，便基于此構(gòu)建了令人著迷的故事。

在Fate描述的故事中，其通過建立的iPSC平臺，可以使得主細(xì)胞系成為細(xì)胞治療產(chǎn)品的骨架，未來細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)會如同單抗生產(chǎn)一般簡單。

據(jù)Fate公司預(yù)計，其iPSC平臺產(chǎn)生的細(xì)胞療法，上市后售價預(yù)計為2-3萬美元。比起CAR-T細(xì)胞療法動輒四十萬美元的售價，降低了近二十分之一。

毫無疑問，相比于因為高價而無法放量的CAR-T細(xì)胞療法，低價的Fate產(chǎn)品所帶來的想象空間極為廣闊。

另外，基于iPSC平臺，F(xiàn)ate還布局了一系列iPSC衍生NK細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)品，看起來沒有“邊界”。

02催生投資熱潮

當(dāng)然，再好的故事，也需要“背景”支撐。

雖然Fate是iPSC領(lǐng)域先驅(qū)，但在2013年上市后，一直無人問津，市值常年徘徊在幾億美元。

直到2017年，CAR-T療法獲批上市，細(xì)胞治療逐漸進(jìn)入舞臺中央，F(xiàn)ate和它所講述的低價細(xì)胞療法的故事，開始被更多的藥企和投資人所關(guān)注到。

連大藥企強(qiáng)生也忍不住動心。2020年4月，強(qiáng)生向Fate公司預(yù)付了5000萬美元，同時還對其進(jìn)行了5000萬美元的投資，里程碑付款高達(dá)30億美元。

不過，這還未徹底點燃Fate。對于一款藥物來說，能夠降本固然重要，更重要的是有效性和安全性。作為一個新興技術(shù)，iPSC衍生的細(xì)胞療法究竟有沒有效果，誰也不敢保證。

直到2020年12月7日，F(xiàn)ate在2020年ASH年會上，公布了靶向CD16的iPSC NK細(xì)胞療法FT516的臨床數(shù)據(jù)，事情才開始改變。

FT516聯(lián)合利妥昔單抗用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床中，4名患者的客觀緩解率達(dá)到75%，其中2名達(dá)到完全緩解。

安全性上，4名可評估患者均無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，CAR-T中可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，都未出現(xiàn)。

既有大藥企的加持，又有看起來不錯的初期臨床數(shù)據(jù)，使得Fate成為華爾街眼中的明星biotech。2021年1月，F(xiàn)ate公司市值一度沖上百億美元。

爆火的不僅是Fate，還有iPSC賽道。海外，百時美施貴寶、Century、7Cytovia等多個玩家加入競賽，國內(nèi)加科思、賽元生物、艾凱生物、再凌生物、濟(jì)因生物等選手也不甘落后。

看起來，iPSC衍生的細(xì)胞療法大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

03百億美金市值“歸零”

不過，盛極始衰是規(guī)律。Fate的輝煌，來得快去得也快。

2021年1月開始，F(xiàn)ate股價一路下行。究其原因，一方面是Fate公司前期估值過高。Fate管線中產(chǎn)品均處于早期臨床，對于一個未經(jīng)驗證成功的平臺，很難說值百億美元。

另一方面原因在于，隨著臨床數(shù)據(jù)的出爐，投資者發(fā)現(xiàn)Fate的故事，并沒有那么容易實現(xiàn)。

先是2021年8月，F(xiàn)ate公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受NK細(xì)胞療法FT516治療6個月后，8名獲得緩解的患者中有3名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或者需要接受其它抗癌療法。

也就是說，F(xiàn)T516帶來的效果緩解不夠持久。這意味著，F(xiàn)T516后續(xù)能否繼續(xù)推進(jìn)存在一定壓力。

接著在2022年的ASH大會上，F(xiàn)ate帶來的FT576和FT819的臨床數(shù)據(jù)再度讓市場失望。高盛直言，F(xiàn)ate的產(chǎn)品很難和現(xiàn)有療法拉開差距，并準(zhǔn)備拋售Fate股票。

屋漏偏逢連夜雨。不僅是高盛對Fate失望，就連大藥廠強(qiáng)生也是如此。1月6日，強(qiáng)生宣布，選擇終止與Fate的后續(xù)合作。

這意味著，強(qiáng)生選擇暫時退出iPSC衍生的細(xì)胞療法賭局。大藥企的一舉一動，一向是整個行業(yè)內(nèi)風(fēng)向標(biāo)一般的存在。強(qiáng)生的退出，對于iPSC賽道來說，絕對不是一個好消息。

因此，在消息公布后，F(xiàn)ate股價暴跌61.45%。為了維持生計，曾經(jīng)無比光鮮的Fate，如今只能依靠縮減管線、裁員來維持生計。

目前，F(xiàn)ate管線中僅剩兩款產(chǎn)品，市值也僅剩5億美金。

04未成熟果實的常態(tài)

短短兩年時間，F(xiàn)ate跌落神壇讓人唏噓。

從細(xì)胞領(lǐng)域的明星公司，淪落到靠砍管線、裁員維生，其遭遇令人唏噓不已。不過，F(xiàn)ate只是近期時間iPSC賽道的一個縮影。

就在強(qiáng)生與Fate割袍斷義的同一天，另一家iPSC細(xì)胞療法公司Century也宣布裁員25%，并進(jìn)行管線調(diào)整。

1月9日，基因編輯領(lǐng)頭羊Editas公司宣布，停止多款在研管線，其中也包括對iPSC-NK細(xì)胞療法項目的投資。

這也不讓人意外。iPSC衍生細(xì)胞療法這條道路，絕非一片光明。

一方面，我們目前對細(xì)胞療法的認(rèn)知有限，加上iPSC領(lǐng)域也是新賽道，要想成功無疑難上加難。

比如，如何確?；趇PSC生成的NK細(xì)胞，能夠與天然NK細(xì)胞有著相同的抗腫瘤潛力，如何減少未分化的iPSC導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險等問題，都還有待解決。

另一方面，創(chuàng)新藥技術(shù)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，iPSC優(yōu)勢已不再明顯。

過去，投資者對于iPSC衍生細(xì)胞療法的希望在于，其能夠提供一種低價的現(xiàn)貨細(xì)胞療法。但如今，這道難題看起來雙抗也能攻克。

2022年，雙抗迎來爆發(fā)之年。羅氏的CD3/CD20雙抗和強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗相繼獲批上市，其對應(yīng)的適應(yīng)癥，也正是CAR-T和NK細(xì)胞療法所瞄準(zhǔn)的血液瘤。

雖然雙抗的效果仍不及CAR-T療法，但其勝在能夠為患者提供一種現(xiàn)貨通用的療法。

與雙抗相比，目前來看處于臨床早期的iPSC 衍生NK細(xì)胞療法優(yōu)勢并不明顯。未來，如果iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品想要在激烈的競爭中分一杯羹，勢必要拿出一些差異化的優(yōu)勢出來。而現(xiàn)在這個優(yōu)勢在哪里，還是個未知數(shù)。

當(dāng)然了，我們并不能因為幾家公司的遇挫，就給整個iPSC賽道畫上一個休止符。畢竟，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，向來是以一種螺旋上升的姿態(tài)進(jìn)行的。

回看當(dāng)下火熱的CAR-T、雙抗、ADC技術(shù)，哪個不是經(jīng)過幾十年的摸索、無數(shù)次失敗才成功。對于創(chuàng)新藥領(lǐng)域的未成熟果實來說，大起大落才是常態(tài)。

關(guān)鍵詞： 細(xì)胞治療 作為一個