有這樣一座小城市，2021年其GDP總量僅3727億元，常年在全省排倒數(shù)一二名，對全國大盤子來講幾乎無足輕重。

但是，這里的醫(yī)藥產業(yè)卻在江湖上聲名鵲起， 憑借著一己之力成為了全國創(chuàng)新藥的中心之一，秒殺一眾一二線城市。

(資料圖片)

它，就是連云港。

2200年前，連云港的方士徐福，為給秦始皇尋求長生不老藥而遠渡重洋。多年之后， “煉丹”之火仍然生生不息。

這里坐擁著24家藥企，醫(yī)藥產值占到全市工業(yè)總產值的五分之一，申請上市的藥品數(shù)量常年排在全國第5的位置。

都說生物醫(yī)藥是全球前沿科技產業(yè)，連云港在創(chuàng)新藥方面的成績，足以令一些大城市俯首稱臣。

為什么在江蘇13市中處于鄙視鏈末端的蘇北“吊車尾”，連云港能書寫出這樣的傳奇？

01 一部恒瑞史，半部港城史

1990年，孫飄揚出任恒瑞公司的前身——連云港制藥廠廠長，年僅32歲。留給這個中國藥科大學高材生的擔子，極其沉重。

當時廠里300多名員工，一年利潤8萬元，經營狀況每況愈下，兩任廠長都無法扭轉。說是制藥廠，其實更像小作坊，全部家當就是幾口大缸、幾口大鍋，用來罐裝紅藥水和紫藥水。

同城的東風制藥廠和連云港中藥廠也差不多。靠著這些簡陋的家產，分別制造氯化鈉輸液，以及大山楂丸之類的傳統(tǒng)產品，技術含量和附加值都很低。

三家國營公司中，由南京知青陶惠啟出任掌門的東風制藥廠稍好一些。在孫飄揚走馬上任之前，陶惠啟已經把廠子扭虧為盈了。

有一次，孫飄揚開完會坐車路過東風制藥廠，對著身邊的衛(wèi)計委藥政處處長說： “如果三年之內超不過，我就提頭給你看！”

當時同行市場競爭很激烈，陶惠啟找到一個市場需求痛點乙肝，再引進浙江海寧藥廠肝病新藥強力寧，從而避開了內卷。這被孫飄揚加以借鑒，投射到連云港制藥廠的發(fā)展中。

他決定以抗腫瘤藥品為突破口，“在那個年代腫瘤患者很少，大型制藥廠不會想到這一塊，加上有技術壁壘，小廠也做不了。”

通過市場調研，孫飄揚第一步瞄準了當時市場銷售強勁的 抗癌藥VP16針劑，他花光了廠里全部現(xiàn)金買下這款專利。

由于只能依靠陳舊的設備“土法煉鋼” ，他決定把VP16生產成方便服用的膠囊。最終，VP16膠囊上市即一炮而紅，當年就賺了上百萬元利潤，制藥廠銷售額增長了34%。

接下來，孫飄揚又有一個轟動性舉動。

他 出資120萬元收購中國醫(yī)科院藥研所開發(fā)的抗癌新藥異環(huán)磷酰胺專利權，這對于當時一年的利潤還不到100萬元的連云港制藥廠來說，無疑是天文數(shù)字，何況買的還只是一個制藥工藝。

廠內外不少人捏了一把汗，但結果再度證明了孫飄揚眼光的獨到。

3年后，抗腫瘤新藥異環(huán)磷酰胺獲批上市，恒瑞因此有了第一款自己的新藥——在抗癌藥極度匱乏的90年代，異環(huán)磷酰胺一上市即成為抗癌明星。

這波當時飽受爭議、后被廣為稱道的操作，確定了 恒瑞主攻“大企業(yè)不愿做、小企業(yè)做不來”的腫瘤藥方向，也充分體現(xiàn)了孫飄揚凌厲的管理風格——慣于果斷出手，注重豪賭。

在那樣一個莽荒年代，以孫飄揚為代表的一代年輕企業(yè)家摸索前行，最終化解了連云港國營制藥廠的存亡問題，也為連云港醫(yī)藥工業(yè)闖出一條獨特的發(fā)展路徑。

陸陸續(xù)續(xù)中， 連云港制藥廠改名恒瑞，東風制藥廠改名為正大天晴，南京中醫(yī)學院畢業(yè)生蕭偉掌舵的連云港中藥廠，則改名為康緣藥業(yè)。

江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司

借助于世紀之交的國企改制、外資引進、股份制改造上市和管理層收購等浪潮，幾位年輕管理者成了企業(yè)真正的實控人，身價倍增。

當然，故事里還少不了另外一個主角：1995年才成立的豪森制藥。

不同于這些脫胎于國營資產的企業(yè)，豪森制藥從一開始就帶著更加濃郁的白手起家的色彩。

這本是由孫飄揚和一名香港投資人組建的新企業(yè)，最終由于孫飄揚的分身乏術，由他的愛人鐘慧娟——連云港延安中學的一名化學老師執(zhí)掌。

江蘇豪森醫(yī)藥集團

至此，未來叱咤中國醫(yī)藥版圖的連云港“四大藥企”在世紀交接時分完成集結，頗有一種大手筆開干的意味。

02 仿制時代

2006年6月20日，恒瑞醫(yī)藥股權分置改革結束，恒瑞醫(yī)藥市值也首次突破百億元。

然而，一場新的風波正在醞釀。

同年11月9日，上海市第二中級人民法院的一紙敗訴判決，讓恒瑞醫(yī)藥的股價應聲下跌7.59%。

市場反應如此之大，主要是因這場官司涉及恒瑞醫(yī)藥的拳頭產品—— 多西他賽。多西他賽是腫瘤化療藥物中的一線用藥，由法國藥企巨頭賽諾菲研發(fā)并引入中國市場，并很快被恒瑞醫(yī)藥仿制，仿制藥品“艾素”在2003年上市。

恒瑞艾素一經上市就銷售強勁，直逼賽諾菲專利藥，到2006年，艾素全年銷售額達到3.24億元，占恒瑞醫(yī)藥當年銷售總額的20%以上。

一審敗訴的恒瑞醫(yī)藥隨即提起反訴，這場始于2003年的專利訴訟整整拉鋸了七年，因雙方提供證據(jù)而各有勝敗。

不止是恒瑞與賽諾菲，那個年頭，跨國藥企與國內藥企的知識產權紛爭不斷，連云港更是成為全國沖突最集中的地帶。

當孫飄揚等待法院的終審判決時，陶惠啟也在想方設法應對德國勃林格殷格翰的專利侵權訴訟，豪森藥業(yè)與美國禮來公司的專利大戰(zhàn)更是已歷時5年。

正大天晴藥業(yè)

按照分類，藥品可以分為仿制藥和創(chuàng)新藥： 創(chuàng)新藥投入多、風險大、利潤高，技術專利雙重卡脖子，療效可能也是最新最好的；仿制藥則是創(chuàng)新藥專利過期后，在安全和療效上差不多的、價格低廉的仿制品。

剛到連云港制藥廠時，孫飄揚曾在一場動員大會上說：“沒有技術，命運就在別人手里，我們要把命運抓在自己手里。”

很顯然，做創(chuàng)新藥才能真正把自己的命運抓在手里，但這既要錢，又要物理化學和制藥工程等技術的長時間積累。

剛剛起步的恒瑞醫(yī)藥可以說“兩手空空”，因此只能優(yōu)先發(fā)展仿制藥，并選擇那些從未被仿制的創(chuàng)新藥，進行“首仿”，獲取更明顯的定價優(yōu)勢和更可觀的利潤，又可以提升自身的技術儲備。

這也成了同樣來自連云港的正大天晴、豪森制藥的一致選擇。

例如，電影《我不是藥神》老婆婆口中4萬塊錢一瓶的格列寧正版藥原型“格列衛(wèi)”，其由瑞士諾華制藥研發(fā)，在2002年4月進入中國，一顆0.1克的藥片就要價200元，一年吃下來就是20多萬。

這一境況直到10年后才得以改變。2013年，格列衛(wèi)專利在華失效不久后，豪森藥業(yè)首仿藥“昕維”上市。

隨后的2014年，正大天晴仿制藥“格尼可”上市，兩者的價格都直降至格列衛(wèi)價格的十分之一，很多慢粒白血病患者終于吃得起藥了。

實際上，大多數(shù)發(fā)展中國家的醫(yī)療開支大頭都在更為廉價的仿制藥上，甚至在歐美等經濟發(fā)達國家，仿制藥占比也不低——可以說， 仿制藥基本決定了一個國家國民健康的基本盤。

在這場穩(wěn)住基本盤的戰(zhàn)斗中，以恒瑞醫(yī)藥為代表的連云港藥企支棱起來了，讓這個缺醫(yī)少藥的年代有了更廉價豐富的選擇，同期企業(yè)也借仿制藥完成資金的原始積累。

直至現(xiàn)在，首仿藥依舊是連云港藥企布局的重點。從近三年的獲批數(shù)據(jù)看，正大天晴斬獲了14個首仿藥，恒瑞醫(yī)藥10個，豪森藥業(yè)9個。

03

有先發(fā)優(yōu)勢的首仿藥可以保留，過度重復內卷的其他仿制藥可以毫不猶豫地舍去。

2019年10月，一則“恒瑞醫(yī)藥砍掉大批仿制藥項目”的消息傳遍行業(yè)，引發(fā)熱烈討論的同時，也讓恒瑞醫(yī)藥市值三天連漲200億，最終直逼4000億元。

消息來源于當時的一場活動對話中，孫飄揚直言，專利到期的原研藥，該仿制的已經仿制完了，所以，在去年夏天， 恒瑞已經停掉一般仿制藥的項目，只做創(chuàng)新藥和有核心價值的高端仿制藥。

“恒瑞的管線中已有幾十個創(chuàng)新藥在研發(fā)，尤其是進入III期臨床的藥物，投入相當大，我們其他方面的開支可以省，但是創(chuàng)新只能增加不能減少。”孫飄揚強調， “沒有創(chuàng)新，就沒有發(fā)展——要改變企業(yè)的生存現(xiàn)狀，更有競爭優(yōu)勢，必須走創(chuàng)新之路。”

實際上，對于創(chuàng)新藥研發(fā)，孫飄揚一直有著固有的堅持。

2000年，恒瑞醫(yī)藥剛一上市，募集到的一半資金就被用來在上海建立了研發(fā)中心。

當其他藥企靠著仿制藥賺得盆滿缽滿，甚至靠著房地產、投融資等副業(yè)風聲水起的時候，恒瑞醫(yī)藥則始終埋著頭，緊盯新藥研發(fā)的前沿，一點點地縮短著與國際水平的差距。

上海研發(fā)中心后來被視作是恒瑞醫(yī)藥的“發(fā)動機”，很多核心治療領域的新藥開發(fā)都在這里孕育而出，但在當時，這個剛建起的發(fā)動機要配什么螺絲，一直困擾著孫飄揚。

直到2004年，鐘情于抗癌藥的孫飄揚采發(fā)現(xiàn)，抗胃癌藥可能是一個好的方向。

首先，胃癌在全球發(fā)病率全球排第二，而在新發(fā)胃癌患者中，中國人占一半。而從國內來看，我國癌癥中胃癌發(fā)病率排第二，死亡率第三。

另外，胃癌早期臨床癥狀不明顯，60%-80%的患者查出即晚期，查出后五年生存率不到五分之一。

即使是化療，也有70%-80%的患者面臨失敗風險——胃癌急需一款救命藥，來延長化療失敗后患者的生存期。

在孫飄揚的推動下，恒瑞醫(yī)藥迅速錨定了這個方向，2004年，重磅抗腫瘤藥物阿帕替尼立項，這是一款在凡德他尼及PTK787基礎上改構的“me-better”藥物。

十年磨一劍， 2014年12月，阿帕替尼經CFDA批準上市，產品名艾坦，是當時晚期胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，也是全球第一個治療胃癌的小分子靶向藥物。

阿帕替尼的成功上市，標志著以恒瑞醫(yī)藥為代表的中國藥企，真正走上了由仿制向創(chuàng)新的戰(zhàn)略性轉變之路。

此后的5年間，恒瑞醫(yī)藥每年的研發(fā)投入已由8.92億元，一路攀升至49.89億元，研發(fā)投入占銷售收入的比重也從9.57%上升至17.99%。

恒瑞之外，正大天晴2020年研發(fā)費用超20億元，豪森藥業(yè)2020年的研發(fā)支出達到12.52億元，主營中醫(yī)藥的康緣藥業(yè)研發(fā)支出也接近4億元。

巨額研發(fā)支出下，連云港醫(yī)藥工業(yè)收獲頗豐。

2018-2020年，中國累計有32款國產1類新藥獲批上市，其中1/4來自連云港，恒瑞醫(yī)藥4款，豪森藥業(yè)3款，正大天晴1款。

這是震驚世間的“連云港現(xiàn)象”。

04

在中國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的歷程中，國際化一直是繞不過去的話題，包括現(xiàn)在新一批成立的Biotech企業(yè)也在積極出海，以圖做出真正全球首創(chuàng)的產品。

恒瑞醫(yī)藥也一直有三個夢想： 第一個是產品制劑出口海外；第二個是創(chuàng)新藥在中國上市；第三個是真正意義的專利創(chuàng)新藥在全球上市。

在2018年兩會期間的一次采訪中，孫飄揚曾直言，“創(chuàng)新藥應該直接到歐美市場去賣。”

中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長于明德認為，這或許源于連云港藥企人身上有一種不服輸?shù)木瘢@種精神已經使他們不再僅僅滿足于國內創(chuàng)新領先，還要到更廣闊的世界市場去闖。

然而，在全然陌生的國度，品種怎么選？渠道怎么鋪？毫無經驗可循，恒瑞醫(yī)藥只能全靠自己摸索。

首先品種上貴精不貴多，優(yōu)選科技含量高、劑型獨特、仿制有較高技術壁壘的品種申報FDA，如伊立替康、甲巴噴丁和利培酮等都是當時的大熱門品種。

其次渠道上，在陌生的國外直接建立自己的銷售渠道不是短期內能做成的，先挑選一些合適的代理商打開市場，再自己或收購或自主成立團隊。

2011 年12 月，美國FDA認證伊立替康注射液，并獲準其在美國上市銷售，這是恒瑞醫(yī)藥實施“國際化”戰(zhàn)略獲得的最具里程碑意義的成就。

次年，注射劑奧沙利鉑成功獲批在歐盟上市，國產注射劑首次叩開歐洲市場大門。

而后捷報頻傳，連云港各大藥企均有所斬獲：

2011年底，豪森生產的注射用抗癌藥物澤菲通過美國食品和藥物管理局認證，獲準在美國上市銷售；

2015年9月，恒瑞醫(yī)藥向美國incyte公司轉讓了一款產品的海外權益，一舉賺了近8億美元——這也是中國藥企第一次向美國輸出創(chuàng)新藥技術；

2016年年初，正大天晴與美國強生制藥簽署獨家許可協(xié)議，將一款治療肝炎的創(chuàng)新藥專利在中國大陸之外的國際開發(fā)權許可給對方，強生將支付正大天晴總額達2.53億美元（約合人民幣16億元）的首付款和里程金，以及上市后的銷售提成；

2016年，康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊在美國完成二期臨床試驗；

……

在這個國際化的過程中，企業(yè)不斷實現(xiàn)由仿制到創(chuàng)新的突破，也不斷塑造起民族制藥的品牌。

到如今，連云港藥企產品已進入40多個國家，并在繼續(xù)加快開拓全球市場且重點關注新興市場。

05

中國醫(yī)藥的“連云港現(xiàn)象”，是一段企業(yè)乃至整個產業(yè)與城市“雙向奔赴”的故事。

隨著時代的發(fā)展，這座孕育了幾家龍頭藥企的海濱小城也開始承載不住巨頭們的野心。

連云港的基礎設施建設已經無法為進一步發(fā)展提供足夠支持，比如制藥需要處理的大規(guī)模固廢，企業(yè)不得不把它拉到石家莊去處理。

同時政策上也鮮有優(yōu)惠，比如說社保，有些發(fā)達地區(qū)的社保優(yōu)惠力度可以達到8%，連云港卻做不到。這也會把企業(yè)推向南京、上海、蘇州等經濟發(fā)達地區(qū)。

氤氳了近半個世紀的連云港“神話”，需要找到新的故事注腳。

一年多前，當研發(fā)與市值的“雙料一哥”恒瑞醫(yī)藥跌去4000億市值，并迎來最差半年報的7月，人們期待的那個“白衣騎士”終于再度出山救市。

彼時已64歲、退居二線的孫飄揚重掌恒瑞。這種“臨危受命”的戲碼，與30多年前是多么相似。

歷史，又仿佛來到一個新的起點。

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